传奇生物：全球领先的细胞治疗公司

传奇生物成立于2014年，为金斯瑞与范晓虎博士共同创建，目前共披露有11项在研产品主要针对恶性血液肿瘤、实体瘤及HIV领域。传奇生物与强生（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法LCAR-B38M（cilta-cel，西达基奥仑赛），已经在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中表现出卓越的抗癌活性并获得美国FDA授予的优先审评资格。

西达基奥仑赛是传奇生物首个步入商业化重磅产品，2017年公司与强生签订共同研发与商业化协议，2020年12月共同向美国FDA滚动提交生物制剂许可证申请（BLA），用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成人患者。FDA给予其优先审评资格，PDUFA日期为2021年11月29日，后续FDA将审评时间延迟到22年2月28日，以审查根据FDA信息要求提交的与更新分析方法相关的信息，但并未获要求提供额外临床数据，美国时间2月28日获得FDA批准上市。此外，公司已分别向欧盟与日本提交了上市申请，预计2022年将向中国NMPA提交上市申请。

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传奇生物的发展历程

回顾传奇生物的发展历程，可谓富有“传奇”色彩。

2017年6月，刚成立三年的传奇生物就带着自主研发的核心产品西达基奥仑赛（研发代号：LCAR-B38M）首次亮相美国临床肿瘤学会年会（ASCO），并以ORR（总缓解率）达到100%的实验数据惊艳世界。正是因为西达基奥仑赛表现出的优异临床优势和未来的市场前景，促成了全球制药巨头强生旗下杨森制药与传奇生物的战略合作。

2017年12月，杨森向金斯瑞支付3.5亿美元首期款及后续里程碑付款，与传奇生物共同负责cilta-cel全球范围的药物开发、临床试验、生产及商业化，并约定在除大中华区以外的全球市场以50/50的比例共同承担成本和分享收益。此次双方合作的3.5亿美元首付款，创下了当时中国药企License-out首付款最高金额纪录。

2020年3月，名声大振后的传奇生物获得了礼来亚洲基金以及强生旗下的战略风险投资基金JJDC的1.5亿美元投资，投后估值达19.5亿美元。

2020年6月，金斯瑞成功分拆传奇生物于美国纳斯达克上市，募集资金4.24亿美元，一跃成为我国CAR-T细胞疗法领域最先上市的公司。

2021年5月，传奇生物获得高瓴资本3亿美元战略融资后更加名声大噪，同时金斯瑞于传奇生物的股权摊薄至58.78%（暂不考虑高瓴行使认股权证），仍为大股东。

众多知名资本集聚、核心产品临床数据优异，让传奇生物和金斯瑞生物科技的股价持续上涨。截至3月1日收盘，传奇生物总市值达58.15亿美元。

图1 传奇生物的发展历程

从当前CAR-T细胞疗法的获批及布局情况看，靶点主要集中在CD19、BCMA，同质化程度较高，呈现出了扎堆现象。

根据药智网数据，2020年国内开展CAR-T细胞疗法的临床试验数量已达到335个，其中以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比超过40%。而在已经上市的CAR-T产品里，仅有西达基奥仑赛和Abecma是靶向BCMA，其余CAR-T产品的靶点均为CD19。

不过，相较于其他CAR-T企业，传奇生物的管线布局极具特色且丰富多元，不仅没有过于集中某一靶点，避免了同质化，而且不局限于CAR-T疗法，也涵盖了不同类型的疾病领域。

根据国信证券研报显示，传奇生物针对实体瘤（胃癌、胰腺癌、肝癌、小细胞肺癌、卵巢癌）、传染病、同种异体CAR-T、CAR-NK产品正在积极研发中。同时，公司拥有纳米抗体（VHH）技术平台，在血液瘤、实体瘤均有布局，除了异体CAR-T，在同种异体细胞治疗领域也有独特的非基因编辑的LUCAR技术平台、LGkine修饰的CAR-NK技术平台。

另外，据Insight数据库显示，目前西达基奥仑赛在全球共登记了13项临床试验，包括3项III期临床，其中CARTITUDE-5（NCT04923893）为一线疗法。目前，Cilta-cel在中国的CARTIFAN-1是临床II期试验，即将完成并用于国内NMPA申报。

表1 传奇生物研发管线

金斯瑞对传奇生物控股，持有58.78%的传奇生物股份。2014年传奇生物创立伊始，是金斯瑞全资下属企业。在preIPO轮融资，公司获得了Hudson Bay Capital Management、礼来亚洲基金、VivoCapital、RA Capital Management 以及强生旗下的战略风险投资基金JJDC的1.5亿美元投资，投后估值19.5亿美元。高瓴资本投资3亿美元后，金斯瑞于传奇生物的股权摊薄至58.78%（暂不考虑高瓴行使认股权证）。

图2 传奇生物的融资历程

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猛虎“范晓虎”

2014年7月，范晓虎博士正式辞去加拿大阿尔伯塔大学的工作，回国加盟南京金斯瑞公司。加盟金斯瑞之前，范晓虎博士其实已经做了一次职业转型，从肾脏移植医生“变身”应用免疫学科学家。自2001年到多伦多大学病童医院Sickkids医院做博士后研究员开始，范晓虎博士一直在围绕器官移植相关的一些免疫学问题做研究。2004年，他与合作伙伴在小儿ABO血型不合心脏移植研究方向取得世界级学术突破，以第一作者的身份在顶级期刊Nature Medicin杂志上发表论文，首次在人类水平揭示了新生B细胞耐受（neonatal tolerance）的现象，论证了婴幼儿在移植前无需考虑ABO血型相合的理论基础。这一重要成果为克服器官移植在ABO血型配型方面的障碍做出了重要贡献，推动了器官移植领域临床指南的改变。

在聚焦器官移植领域免疫学问题的同时，范晓虎博士注意到，在应用免疫学领域，结合基因治疗的过继细胞疗法逐渐显露抗癌潜力。2006年，美国NCI的免疫细胞疗法先驱Steven Rosenberg带领团队在一篇Science论文（DOI: 10.1126/science.1129003）中首次报道了黑色素瘤患者接受TCR-T细胞疗法治疗后肿瘤消退的突破进展，这项研究也首次证实了基因工程改造的外周血T细胞能够在晚期转移性癌症中发挥作用。

这一里程碑成果引起了他的很大兴趣。事实上，在上世纪90年代在日本广岛大学读博期间，范晓虎选择的课题就是基因治疗方向，具体研究利用腺病毒载体转导免疫抑制性细胞因子（如IL-10）来诱导免疫耐受。而到加拿大Hospital for Sick Children后，他也一直在利用慢病毒载体开展基因治疗相关的研究，是加拿大最早利用慢病毒载体作为工具进行科学研究的科学家之一。在范晓虎博士看来，TCR-T这类基因工程细胞疗法可以被认为是一种体外的基因疗法。

2014年初，范晓虎博士在Nature jobs网站了看到金斯瑞集团一个Job Posting：抗体及蛋白工程部总监。考虑到自己在B淋巴细胞研究方面积累了大量的经验，很多方法和手段均可用在抗体药研发上，加上金斯瑞总部位于南京，自己从2007年起就担任江苏省肿瘤医院与江苏省肿瘤研究所的客座教授，有很多学生、同行友人都在这座城市，于是就与对方建立了联系，之后一拍即合。2014年7月，范晓虎博士辞职离开加拿大，回国加盟金斯瑞公司。

时任金斯瑞集团董事长兼首席执行官的章方良博士在2013-2014年连续两年参加JP摩根医疗健康大会，了解到罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）的小女孩Emily Whitehead接受抗CD19 CAR-T治疗后获得长期完全缓解的故事。基于其药物研发经验和对肿瘤临床疗效的认知，他预感到细胞治疗很可能是未来治愈各种癌症最有希望的方法。彼时金斯瑞已经在生物药研发服务中积累了一些相关的技术，具备了良好的研发基础，2014年底章博士和范博士经过讨论，决定正式组建团队进军细胞治疗领域，成立传奇生物，开始自己的新药研发之路。

在金斯瑞的支持下，传奇生物研发团队正式创建，范晓虎博士招聘组建了8名员工的“先锋队”，开启了CAR-T疗法的研发。

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独特分子设计构成核心优势

CAR-T细胞疗法是一种通过将患者的T细胞在体外进行改造，赋予其特异性识别某个特定的肿瘤表面抗原的能力，并对这些T细胞进行扩增，然后回输到患者体内靶向杀伤肿瘤细胞，从而发挥治疗效果的新型疗法。相比于传统的免疫疗法，CAR-T的优势包括：杀瘤效果好、治疗效果持久（一次注射）、高龄人群适用（老年患者耐受性低，传统疗法只能使用次优剂量）、适宜联合用药（联合抗体或化疗药物而不增加副作用）、高治疗灵活性（可以通过输入刺激因子对CAR-T细胞活性进行控制）等。

图3 CAR-T细胞疗法

依托金斯瑞的抗体平台和研发实力，传奇生物对CAR分子的设计具有独到性，即双靶纳米抗体CAR结构，其优势包括：

靶向杀伤的效果更好：该 CAR 结构对肿瘤表面抗原的识别和结合水平更强；

减少肿瘤复发：纳米抗体结构免疫原性较低，从而使患者自身免疫系统对输入CAR-T的攻击更少；

CRS（细胞因子风暴，细胞疗法的常见副作用之一）发生率降低，安全性更佳：纳米抗体的结构稳定，不易发生二聚，减少了CAR-T细胞的提前过度活化；

传奇自主研发的新型CAR结构克服了CAR-T的诸多缺陷，核心产品西达基奥仑赛cilta-cel（BCMA CAR-T）疗效好安全性佳，疗效方面，cilta-cel治疗复发难治性多发性骨髓瘤（MM）客观缓解率（ORR）为88-98%，中位无进展生存期（mPFS）高达20个月以上，患者中位OS可高达36个月，随着随访时间的延长，总生存期将会继续不断增加；安全性方面，cilta-cel三级CRS发生率4%-10%，2021年6月该产品在美国开展MM一线治疗的III期临床，和标准疗法做头对头。传奇的产品已展现出较大临床和商业价值。传奇生物也成为全球最有价值的细胞治疗企业之一。

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核心平台研发潜力

二代测序技术（NGS）和生物信息学平台，高通量技术助力高效靶点发现。传奇的NGS平台，基于单细胞测序技术，通过生物信息学数据分析，发现肿瘤特异性致病细胞类型及其相关靶点，能高效助力靶点发现以及指导CAR-T武装分子策略。在产品研发和转化医学中均有重要的作用。

多个抗体开发平台。传奇拥有骆驼和小鼠抗体库，能够对抗体进行高效筛选，并通过测序对抗体的序列进行优化，进行人源化改造，并在体内和体外对抗体的性质进行筛选，从而实现对CAR结构的优化，最后在模式动物中对CAR-T的安全性进行测试。

多特异性纳米抗体平台。此平台能够通过对纳米抗体进行结构改造，增强其表达量和稳定性，实现多靶向功能。

布局针对实体瘤攻克的多种技术。传奇通过成熟的CAR筛选平台，优化CAR的结构，包括linker、铰链区、TM域，增强CAR的稳定性和特异性靶向能力；探索优质的装甲分子策略，克服肿瘤微环境的异质性，增强CAR-T的增殖扩增能力。

那么，对于传奇生物而言，研发的下一步，路在何方？对于这一问题，范晓虎博士的回答，虽不新鲜，但令人期待。

范晓虎说：“事实上，从2017年底开始，我们研发团队在西达基奥仑赛这款产品上的使命已经完成了大部分。也是从那时起，我们的研究力量已经主要集中在‘征服实体瘤’和‘开发通用型细胞疗法’上。这是制约CAR-T细胞疗法挽救更多患者生命的两座‘大山’。”

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